L’infezione da HPV è una delle più comune delle infezioni a trasmissione sessuale ed il contagio può avvenire anche tramite semplice contatto genitale, non è necessaria la penetrazione .Il virus HPV è stato riscontrato sia a livello della cute che a livello delle mucose anogenitali ed orofaringee ; è un virus ubiquitario, molto resistente e diffuso nell’ambiente e non necessita di un ospite per sopravvivere ; sulla cute può restare inattivo e può essere trasmesso per via indiretta tramite oggetti e parti del corpo venute a contatto con mucose infette.

L’ 80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV

Il 50% dei soggetti sessualmente attivi si infetta con un tipo ontogenetico.

La storia naturale dell’infezione è fortemente condizionata dall’equilibrio che si instaura fra ospite e agente infettante Hpv virus appartiene al gruppo PaPoVa , gruppo di agenti virali ad attività oncogenetica così denominato dai tre sottogruppi che comprende : PApilloma virus ,POlyoma virus ,Virus VAcuolante. E’ un virus di forma icosaedrica con diametro di 55 nm con capside senza involucro esterno con di 72 capsomeri, di forma a pentagono .O gni capsomero contiene 2 proteine dette L1 ed L2 .

Ha un genoma circolare singolo, a doppia elica di DNA che contiene 8.000 paia di basi suddivise funzionalmente in 3 regioni ; esistino oltre 200 genotipi differenti, di cui 80 infettano l’uomo.

Le infezioni da HPV genitali sono state osservate meno frequentemente in soggetti di età inferiore a 15 anni, con percentuali simili tra maschi e femmine. Questo è  quanto ci si aspetta, dal momento che una bassa percentuale di pazienti di questo gruppo sono sessualmente attivi, fattore che rappresenta la principale via di trasmissione dell’infezione. Per quanto riguarda i pazienti di età superiore a 15 anni, la prevalenza dell’infezioni da HPV genitale nei soggetti maschi è inferiore rispetto alle femmine.

La prevalenza tra i soggetti maschi tra i 15 e i 19 anni è bassa, mentre la percentuale nei soggetti di sesso femminile aumentava di 16 volte nello stesso range di età ; un simile incremento è legato all’età dell’esordio sessuale ed alla selezione di partner maschi più adulti da parte delle giovani donne. La prevalenza diviene più elevata negli uomini di età compresa tra 20 e 24 anni, con un picco tra i 25 ed i 29 anni di età ed , in entrambi i sessi,  diminuisce dopo 30 anni.

L’infezione da HPV L’80% circa delle infezioni sono transitorie, asintomatiche e guariscono spontaneamente. I diversi ceppi di HPV tendono ad essere trasmessi insieme, dando dal 20% al 30% di infezioni multiple . Si evidenzia:

1% condilomi rilevabili clinicamente

4% infezione subclinica rilevabile con colposcopia / citologia.

25% infezione subclinica rilevabile solo con la ricerca di HPV•DNA.

70% infezione

Distinguiamo :

HPV basso rischio oncogenetico : genotipo  2,3,6,7,10,11, 13,27,28,29,32,40,42,43

HPV alto rischio oncogenetico : genotipo 16,18,26,31,33,35, 39,45,51,52,56,58,59

Patologie neoplastiche riconducibil ad infezione da HPV sono:

M. di Bowen (6 , 31) , Papulosi Bowenoide (16 , 34 ,39 , 42) , Carcinomi cervicali e vulvari (16 ,18 ,11 ,31 , 33 , 35) , Carcinoma spinocellulare ano-rettale (16,18 ) Neoplasia basalioide del pene (16,18) , lesioni displasiche e carcinomi della mucosa delle vie aereo-digestive superiori (16,18,31,34).

Oncogenesi:

Il virus Hpv si localizza nelle cellule basali (stadio episomico) ,si replica in concomitanza alla cellula (infezione latente) ed integra parte del suo DNA nel DNA della cellula (stadio integrato) .La proteina E6 si lega alla proteina p53, inibendola ed E7 si lega alla proteina Rb favorendo la progressione cellulare Inizia la trasformazione maligna. Vengono persi gli antigeni strutturali virali e di conseguenza i marcatori morfologici di infezione .

Con l’integrazione del DNA virale nel DNA dell’ospite si evidenzia un effetto citopatico che è inversamente proporzionale al grado di neoplasia intraepiteliale: può non essere evidente nelle lesioni ad alto grado (CIN3/CIS)  .Il gene  P16, è localizzato sul cromosoma 9p21 ; è un gene onco-soppressore che regola la proliferazione e la crescita cellulare. Il gene INK4a codifica la proteina p16INK4a che si lega all’enzima ciclina kinasi inibendo la fosforilazione di pRb necessaria per il passaggio dalla fase G1 a quella S del ciclo cellulare, bloccando quindi la proliferazione cellulare .

La proteina oncogena E7, espressa dal virus (HR-HPV) impedisce la funzione di pRB che non si lega al fattore di trascrizione E2F determinandosi una iper-espressione di p16 INK4.

Le infezioni da hpv in otorinolaringoiatria hanno un rischio oncogenico intermedio e/o elevato creandolesioni displasiche e carcinomi della mucosa delle vie ereo-digestive superiori. Il virus  hpv possiede  uno spiccato ed esclusivo tropismo per le cellule epiteliali squamose stratificate dell’epidermide e delle mucose ; la principale modalita’ di trasmissione a livello oro-faringeo) laringeo è  sesso orale.

Distinguiamo : hpv a basso rischio: lesioni vegetanti della (lingua, orofaringe, palato molle, laringe) ed hpv a rischio oncogenico intermedio e/o elevato : lesioni displasiche e carcinomi della mucosa delle vie aereo-digestive superiori (cavo orale, lingua, tonsilla, laringe).In un recente lavoro di ricerca del dna di hpv in cellule epiteliali della mucosa orale in 1235 soggetti di età inferiore a 20 anni ha evidenziato la sua presenza nel : 2,5 % < 1 anno , 0,8% tra1 e 4 aa ,1,2 % tra 5 e 11 aa , 1,5% tra 12 e 15 aa ed il 3,3 % tra 16 e 20 aa.La trasmissione verticale madre-figlio durante la gravidanza o il parto e’ possibile ma rara e la trasmissione sessuale per via orale e’ prevalente ma non esclusiva.

L’infezione da hpv anale e perianale  è  presente nel 45% nelle donne , nel 74% nei maschi omosessuali  (Hiv+) con sierotipi 16 e 18 ( causa di 70% delle npl genitali e > 90% delle npl anali).Le localizzazioni sono prevalentemente a livelo della cute perineale ed anoderma (epitelio squamoso), canale anale (epitelio squamoso e di transizione)e mucosa rettale (epitelio ghiandolare muciparo-localizzazione più rara).

La condilomatosi genitale e la displasia cervicale sono le più comuni manifestazioni cliniche dell’infezione dei genitali femminili da Human Papilloma Virus (HPV)

Un’infezione da HPV può rimanere latente per molti anni ; la maggior parte delle donne si liberano di un’infezione da HPV nell’arco di 9-15 mesi^. Le donne affette da infezione persistente da HPV ad alto rischio sono 300 volte più soggette a sviluppare una lesione intraepiteliale squamosa di alto grado ed una’ infezione persistente da HPV ad alto rischio è necessaria per lo sviluppo e il mantenimento di un CIN3 (displasia grave).

Il cancro del collo dell’utero è il secondo tipo di cancro più diffuso tra le donne a livello mondiale;  in europa si verificano circa  25.000 nuovi casi di cancro del collo dell’utero ogni anno e circa 12.000 decessi e l’infezione da hpv è  la “condizione necessaria” nell’eziologia del carcinoma della cervice.

Il rischio di CIN attribuibile all’infezione da hpv è superiore al 90%(ma la maggioranza delle donne con infezione da hpv non svilupperà il cancro della cervice perché il virus è necessario ma non sufficiente per l’oncogenesi).

Molti partners maschili possono essere considerati come “portatori sani” fungendo da “serbatoio” asintomatico, contribuendo allo sviluppo di gravi patologie hpv-correlate nella donna ; la concordanza dei genotipi hpv nelle coppie, puo essere legata non solo alla durata dei legami sessuali ma anche di ordine biologico (diversa suscettibilità del singolo/a all’infezione) Nei maschi l’infezione da hpv si evidenzia con il condiloma .

La sede di positività in maschi eterosessuali è : asta del pene (48%) ,glande e corona del glande (34%) scroto (33%), uretra (10%), liquido seminale (5%).

I ceppi virali principalmente coinvolti nella patogenesi delle lesione benigne ( condilomi ) sono rappresentati da hpv 6 e 11 che caratterizzano oltre il 90% delle manifestazioni condilomatose hpv 6 e il tipo prevalente ( 75 % delle positivita accertate con metodi molecolari ) hpv 11 à stato riscontrato nel 15 % dei casi . Sono stati identificati nelle lesioni, con prevalenze generalmente inferiori al 10% anche altri tipi virali (16, 31, 33, 35, 39).

Diagnosi

L’infezione da HPV utilizza la colposcopia /penoscopia /anoscopia con biopsia.

Si evidenziano:  lesioni esofitiche: multicentriche, multifocali e polimorfe, localizzate a livello cutaneo, mucoso, uretrale e le lesioni papulari che sono presenti nel 10% degli uomini con condilomi acuminati e nel 5-10% di partners femminili con cin3 e si presentano sull’asta in uomini giovani mentre la localizzato al glande si presenta in uomini più anziani .Se il rapporto tra infezione da HPV e neoplasia del collo uterino è chiaro, il rapporto con le neoplasie del pene non è stato ancora completamente studiato.Le neoplasie pene raro nei paesi occidentali con un’incidenza inferiore a 1,00 per 100.000 maschi in europa e negli stati uniti al contrario, nel mondo non occidentale, l’incidenza di tumore del pene è molto più alto e può rappresentare il 10-20% delle neoplasie maligne : 0,7-3 per 100.000 persone in india 8,3 per 100.000 uomini in brasile maggiore del 10% in uganda . Il carcinoma del pene è raro nelle comunità che praticano la circoncisione a neonati o prima della pubertà (ebrei, musulmani e gli ibo della nigeria) e la circoncisione eseguita in età pre puberale riduce il rischio di cancro del pene di 3-5 volte . L’incidenza della neoplasia particolarmente bassa nella popolazione ebrea con tassi pari a 0,04/100.000 uomini.

Hpv-dna è stato trovato nel 40-50% di tutte le neoplasie del pene ( pin, carcinoma squamoso verrucoso e carcinoma verrucoso-basaloide ) ; studi sieroepidemiologici hanno confermato il ruolo prevalente dei sierotipi hpv 16 e 18 la positivita per hpv è piu elevata ( frequenza 75-80% ) nelle neoplasie intraepiteliali del pene ( pin1 / 2 / 3 ) e nel tipo istologico basaloide, mentre scende a un 30-60% nel carcinoma squamoso.

Se il virus si annida nel nucleo degli spermatozoi l’infezione da hpv nell’uomo può essere causa di infertilità sia maschile che femminile : rallentando la motilità degli spermatozoi provocando maggior incidenza di aborti spontanei.

Importante in entrambi i sessi è la genotipizzazione del virus dell’Hiv tramite pcr ( reazione a catena della polimerasi). Si possono svelare quadri di patologie infettive latenti o con scarsa presenza di agenti infettanti, che risulterebbero di difficile diagnosi o rimarrebbero senza diagnosi con qualsiasi altra tecnica.

Terapia

Terapia medica

Terapia topica con :

Imiquimod 5% crema ,utile nelle lesioni dell’anoderma localizzate

Podofillotossina (soluzione, crema o gel) estratto purificato della pianta di podofillo con un basso potenziale di tossicità sistemica, causa lievi irritazioni locali.

Acido tricloroacetico applicato settimanalmente

Interferoni

Terapia chirurgica

crioterapia con azoto liquido

chirurgia laser

elettrocoagulazione

escissione chirurgica

circoncisione

Le lesioni benigne andrebbero controllate clinicamente con eventuale genitoscopia e/o anoscopia a seconda della sede ogni 4 mesi per il primo anno ;  la stessa tempistica di follow-up dovrebbe essere seguita per la ricerca molecolare dell’hpv nei soggetti a rischio (soggetti con lesioni neoplastiche e con precedenti neoplasie hpv-associate) è utile il test hpv-pcr ogni 4-6 mesi.

Follow up

Nei soggetti a rischio (soggetti immunodepressi, hivpositivi, omosessuali) utile il test hpv ogni 8-12 mesi nei soggetti asintomatici hpv-positivi si suggerisce un follow-up laboratoristico a distanza di 8-12 mesi per valutare la persistenza o la clearance dell’infezionee l’eventuale comparsa di lesioni.

Vaccinazione femminile/maschile

Se la vaccinazione femminile riduce la trasmissione del virus al maschio e l’incidenza di carcinomi del collo dell’utero, la vaccinazione maschile “ dovrebbe” diminuire la trasmissione del virus alle femmine.

Il vaccino quadrivalante previene l’infezione da hpv 6, 11,16 e 18 e lo sviluppo delle relative lesioni genitali esterne nei maschi tra i 16 e 26 anni di età .

Il vaccino maschile protegge contro le nuove infezioni da hpv, ma non cura infezioni pre esistenti e’ più efficace se somministrato prima del primo rapporto sessuale e la protezione sarà minore se vi sono state infezioni da HPV.

E’ possibile che questo vaccino possa protegge anche gli uomini da tumori hpv-correlati, come il cancro anale e penieno.

Precauzioni generali

Si consiglia l’utilizzo di condom con nuovi partners, in presenza di lesioni genitali e per tre mesi dalla fine del trattamento medico/chirurgico.

Circoncisone in età prepubere.

Il virus è resistente al di fuori del corpo umano: sono necessari particolari accorgimenti per la biancheria e per gli oggetti entrati in contatto con la lesione.

(Dr. Canino –  Ginecologia  A.O. Niguarda Cà Granda – Milano)